大豆異黃酮對癌症藥理作用研究進展

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北京中醫藥大學東方學院

本科畢業生學位論文

大豆異黃酮對癌症藥理作用研究進展

專    業：  05中藥製藥

學    生：  王偉      

學    號：  05401318  

指導教師：  陳潔      

2009年4月

目錄

摘要、關鍵詞......................................3

引言  ............................................3

1．抑癌作用及其機制 ………………………………………4

1.1 流行病學調查  ………………………………………4

1.2 實驗研究  ……………………………………………4

2．促癌作用及其機制 ………………………………………5

3．結論 ………………………………………………………6

參考文獻………………………………………………………7

致謝……………………………………………………………8

摘  要 大豆異黃酮是大豆生長過程中形成的一種次級代謝產物,由於其類雌激素樣作用,富含大豆異黃酮豆類食品因其對癌症具有生物效應.本文就大豆異黃酮抑癌促癌在其作用機制、流行病學和臨牀試驗的最近幾年的研究進展情況作一綜述。

關鍵字 大豆異黃酮，抑癌，促癌，藥理作用，研究進展

Abstract Soybean Isoflavones is one oihypo-metabolize production which produced during soybean growth progress Recent studies show that soybean isoflavones have estrogen-like biological activities ean isoflavones play important roles in the influence of Soybean isoflavones on the article reviewed research advancement on Soybean isoflavones in recent years.

Key Words Soybean Isoflavones; Tumor suppressor; Promoter; Medical function; Resarch progress

引言 隨着人們生活水平的提高,人們越來越注重身體的保健. 大豆異黃酮對人體生理代謝有益的調節功能,為其開發利用展示了廣闊前景.它對於低激素水平者可起到雌激素樣功能,預防婦女更年期後激素消退產生的疾病,如骨質疏鬆,血脂升高等;對於高激素水平者可產生抗激素功能. 大豆異黃酮有利於預防腫瘤發生,提高機體免疫功能,抗炎,降低膽固醇,預防心血管疾病發生.我國是世界上第三大豆生產國(產量僅居美國、巴西之後)。具有豐富的大豆資源，我國的研究開發人員應加緊開發含有大豆異黃酮的各種新產品，這不僅可提高大豆的附加值，還可創造出可觀的經濟效益。經調查，市場對大豆異黃酮的年需求量在1500噸，而目前的年生產量為500噸，大豆異黃酮的研究開發還有一定的市場潛力。大豆異黃酮是存在於大豆中的異黃酮類化合物的總稱，在過去的十幾年中，富含大豆異黃酮的豆類食品倍受關注。

異黃酮是黃酮類化合物中的一種，主要存在於豆科植物中，大豆異黃酮是大豆生長中形成的一類次級代謝產物，其結構與人體分泌的雌激素十分相似，所以又被稱為“植物雌激素”。其主要分為3類，即大豆苷類（Daidzin groups）、染料木苷類（Genistin groups）、黃豆苷類（Glycitin groups），每類均以遊離型葡萄糖苷型、乙酰基葡萄糖苷型和丙二酰基葡萄糖苷型等4中形式存在，具有雙相調節機能：對於降低雌激素水平者可起到雌激素樣功能，可預防婦女更年期激素消退時產生的疾病：對於高雌激素水平者可產生抗激素功能，同時還具有抗腫瘤和活化免疫調節等作用。大豆異黃酮是天然的癌症化學預防劑。

1．抑癌作用及其機制

1.1 流行病學調查

根據國際癌症研究中心(IARC)的統計,全世界每年新增100多萬女性乳腺癌患者[1]。國家與地區間發病率的懸殊差異和移民流行病學[2]研究結果提示，飲食習慣是乳腺癌的重要病因之一。近年來，大豆及其製品中富含大豆異黃酮備受關注。

豆製品攝入水平較高的亞洲及東南亞國家婦女乳腺癌發病率遠低於歐美髮達國家，但這種負相關性是否是直接的因果關係現在無法證明。Wu AH對生活在日本的數千名婦女進行了膳食與乳腺癌病例的對照研究，結果顯示豆腐的攝入量與乳腺癌呈負相關[3]。Hirose[4]的研究也證實了這一説法，而且更進一步説明在絕經婦女中則沒有這種相關性。但是Powles TJ 等人的調查顯示根本就沒有相關性[5]。在此，值得一提的是Lamlrtinjere等人做的動物實驗：在小鼠未成年期服用大豆異黃酮，能減少成年後乳腺癌的發病率，這和一些流行病學的調查相吻合，如Franke AA等人發現，婦女在少年時期（13-15歲）經常使用豆製品，在她成年後絕經前後乳腺癌的發病率就小[6]。對移民西方國家的亞洲人調查後也證實， 雖移居國外，長期生活後飲食習慣改變，食用豆類食物減少，但她們乳腺癌的發病率依然很低，這也許跟她們少年時經常食用豆類食品有關。

1.2 實驗研究

早在1966年就有人發現染料木黃酮（Gen）具有抗雌激素特性，可以抑制雌激素刺激的子宮生長，而且研究表明，乳腺癌的發生與雌激素密切相關，屬於激素依賴腫瘤，故人體中高濃度的雌激素水平被認為是乳腺癌發病機制之一，許多體外試驗結果表明，Gen濃度＞10μmol/L時可以抑制乳腺癌細胞的生長，並且與多種機制有關。Shao[7]等發現，Gen對於雌激素依賴（MCF-7）與非依賴（MDA-MB-231）乳腺癌細胞均有抑制作用，提示其抑制乳腺癌細胞生長的機制並非有雌激素受體（ER）介導。乳腺癌作用激素依賴腫瘤與雌激素關係密切。研究發現，大豆異黃酮可以通過抑制芳香酶（aromatase），3，17β-羥基類固醇脱氫酶（3β-HSD；7β-HSD）來減少雌激素的合成，從而發揮抑癌作用。酪氨酸激酶是在多種腫瘤組織中高表達的生長因子受體，通過阻斷酪氨酸激酶破壞腫瘤細胞的信號傳遞，Akiyama等發現Gen可以作為該酶的抑制劑，通過抑制酪氨酸激酶活性來抑制乳腺癌細胞的生長[8]。也有一些研究證實，大豆異黃酮可通過調控凋亡相關基因（Bax,Bcl~2等）的表達來誘導或加速乳腺癌細胞凋亡[9]。

2．促癌作用及其機制

研究表明，雌激素通過與受體結合激活雌激素受體信號傳導系統，從而在乳腺癌的發生、發展過程中起重要作用。由於大豆異黃酮在一定條件下可表現為雌激素活性，因此，近年來人們開始關注大豆異黃酮可能具有的副作用。在體外試驗研究中發現，當大豆異黃酮(主要是Gen)濃度<10 μmol／L時並非抑制而是刺激人雌激素依賴乳腺癌細胞MCF一7的生長[10]，並且許多體內實驗也得出了相同的結論。Hsieh C[11]等在1998年提出大豆異黃酮可能具有副作用．導致雌激素依賴腫瘤(乳腺癌、子宮肌瘤、子宮體癌)的危險性增加。研究發現，儘管Gen(750 mg／kg)的雌激素樣作用弱於雌激素對照組，但還是可以刺激MCF一7細胞誘導的乳腺腫瘤生長。若把上面的大豆異黃酮單體換成大豆蛋白時．可以刺激雌激素依賴腫瘤的生長，且腫瘤大小隨着大豆蛋白中大豆異黃酮含量的增加而增加，具有劑量依賴效應[12]。Allred[13]報道了不同加工程度的豆製品對於雌激素依賴乳腺腫瘤的生長具有不同的刺激效果，隨着加工程度的增加，對腫瘤的刺激作用越來越明顯，其中提純的大豆異黃酮刺激效果最強。由於純度越高，攝入的劑量越大，提示大劑量的大豆異黃酮並不安全，可能具有促癌作用；或者是由於大豆異黃酮對於乳腺腫瘤的抑制作用機制是與大豆中其他成分共同參與的。因此，有人建議絕經期婦女應該選擇豆製品而非大豆異黃酮的濃縮物來治療絕經期綜合徵，以此來避免大豆異黃酮可能造成的副作用，導致雌激素依賴腫瘤的危險性增加。另外值得注意的是，以上這些研究都使用了摘除卵巢大鼠來模擬絕經後女性體內的低內源性雌激素水平，而上面提到的抑癌作用中，實驗動物並未做此處理，提示大豆異黃酮對乳腺癌的作用效果隨着體內雌激素水平的不同而不同。

3.小結

鑑於流行病學調查與實驗研究各自的侷限性。有關大豆異黃酮與乳腺癌的確切關係還很難最終定論。對於絕經期前後以及不同生命階段的女性，大豆異黃酮的保護作用並不相同[14,15]。並且此結果與動物實驗的一些結論相吻合。還有一些研究表明，與成年期暴露於大豆異黃酮比較，在青春期階段暴露於大豆異黃酮對以後患乳腺癌風險的保護作用更強。推測可能是因為在生命早期階段體內雌激素水平較低，此時大豆異黃酮發揮雌激素樣作用，刺激乳腺組織的增殖與分化，從而降低今後暴露於其他危險因素的敏感性，起到保護作用。另外有關大豆異黃酮的安全劑量還未最終確定，體外試驗結果表明，在濃度較低時(<10μmol／L)並非抑制而是刺激乳腺癌細胞的生長，並且此濃度與抑制乳腺癌細胞生長的高濃度相比較更接近於人血清中的大豆異黃酮濃度。研究發現，即使是日常攝入豆製品或大豆異黃酮濃縮物劑量較高的人羣，血清中大豆異黃酮的濃度也僅保持在較低的微摩爾水平[16]。但是在證實大豆異黃酮可以抑制乳腺癌細胞生長的體外實驗中，所選擇的劑量大都在10μmol／L以上．有些甚至高達100μmol／L，而人類很難達到這些體外實驗所選擇的劑量水平，因此，體外實驗中得出的大豆異黃酮可以抑制乳腺癌細胞生長的結論很可能是由於較高濃度所引起的毒性所致，所得出的抑癌作用結論值得懷疑。但是目前還沒有相關的流行病學研究觀察到大豆異黃酮攝入可以增加乳腺癌發生的危險性，這種不一致性提示，把體外研究結果外推到人羣評價時應該慎重，另外也要求設計干擾因素更少的流行病學研究來觀察大豆異黃酮和癌症的關係，為大豆異黃酮的合理應用提供依據。

參考文獻

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5．致謝

在論文即將完成的時候，我要感謝我的指導老師給我的幫助，更要感謝我的父母，讓我完整的讀完大學，完成我的理想，給我物質和精神上的支持。也感謝實習單位給我的機會以瞭解社會，為工作提供寶貴經驗的機會。更感謝我的母校給我孜孜不倦的教誨。還感謝所有關心、支持、幫助過我的同學，老師和實習單位的同事。

最後向在百忙中抽出時間對本文進行評審並提出寶貴意見的各位老師表示衷心地感謝！