瑞舒伐他汀對風濕性心臟病房顫患者心房成纖維細胞體外增殖與凋亡的影響

迄今為止，AF發生的確且機制尚不十分明確，但諸多研究結果均已證實，心房成纖維細胞的過度增殖在AF的發生、發展過程中起着至關重要作用[5-6]。心房纖維化既是導致AF發生的危險因素之一，也是AF引發組織結構重構的重要表現，兩者相互促進。成纖維細胞過度增殖形成的纖維化分隔不僅會破壞心臟的正常電傳導並促進異位起搏點的形成，還可以導致心肌細胞間正常連接的破壞和細胞凋亡，進而干預生理起搏和傳導[7]。本研究結果也證實了AF患者左心耳組織存在着大量的纖維組織增生和部分正常心肌細胞的壞死，這些與既往心肌纖維化誘發和加重房顫的研究結果相一致。

他汀類藥物可通過抑制HMG-CoA活性減少甲羥戊酸的生物合成，從而降低血清總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的含量。近年來研究證實，他汀類藥物具有多種調節血脂以外的藥理學作用，如抗炎、抗氧化應激、縮小動脈粥樣硬化斑塊、抗血小板聚集和改善內皮細胞功能等，其中以瑞舒伐他汀的作用最強[8]。SHIN等[9]通過右旋糖酐硫酸鈉誘導建立結腸炎大鼠模型，研究證實瑞舒伐他汀可以有效降低模型大鼠血清中的多種炎症因子（IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-12和IL-17）和G-CSF水平，具有抗氧化應激、抗感染及抗凋亡作用。ZHANG等 [10]研究發現，瑞舒伐他汀可以有效改善心肌梗死家兔的心房結構重塑，提高心肌梗死後各項心功能指標。GENG等[11]研究表明，瑞舒伐他汀具有抗氧化和上調血管內皮細胞保護因子表達的能力，可以有效保護低密度脂蛋白對人臍靜脈內皮細胞的損傷。本研究應用MTT法測定了瑞舒伐他汀對風濕性心臟病AF患者心臟成纖維細胞體外增殖的影響，發現瑞舒伐他汀可以有效抑制細胞體外增殖，且隨着濃度的增加其抑制效果越明顯，而羥甲基戊二酰輔酶A的激活劑FFP則可以拮抗此效用。此外，DNA的合成發生在細胞的分裂間期，是體現細胞增殖能力的另一重要指標，Edu可以在DNA複製過程中很容易地摻入其中，並在細胞核中積累，因此成纖維細胞的DNA合成量更能直接反應細胞的增殖能力[12]。本研究中應用Edu法證實瑞舒伐他汀對風濕性心臟病AF患者心臟成纖維細胞體外增殖的影響趨勢與MTT法基本一致。Bcl-2家族蛋白屬於重要的細胞凋亡調節因子，主要通過線粒體途徑參與細胞凋亡調控，按照其在凋亡中發揮的作用可以分為細胞凋亡抑制蛋白（Bcl-2和Bcl-XL等）和促凋亡蛋白（Bax等），他們可以形成同源及異源二聚體，在心房重構和AF進展中起着一定的作用[13-14]。Smac是一種重要的促凋亡蛋白，參與細胞凋亡的下游反應，其高表達可誘導腫瘤細胞凋亡，並增加腫瘤細胞對化學治療藥物的敏感性；凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis proteins，IAPs）作為一類高度保守的抗凋亡基因表達產物，目前已鑑定8種，IAP-1是IAPs家族成員之一[15]。本研究發現，瑞舒伐他汀可以有效抑制抗凋亡基因Bcl-2和IAP-1的表達，促進凋亡基因Bax和Smac的表達，進而抑制成纖維細胞的生長增殖。

綜上所述，瑞舒伐他汀可以有效抑制風濕性心臟病AF患者的心臟成纖維細胞的體外增殖，誘導凋亡基因的過表達，這些可能是他汀類藥物延緩心臟纖維化進程，改善風濕性心臟病AF患者病情的重要機制之一。